Pourquoi nous choisir

Avant de commencer, je dois être en mesure d’envisager comment je serai en mesure de montrer chez l’homme que le médicament a les mêmes actions de base que j’aurais trouvé dans le laboratoire.

Sir James Whyte Black (1924-2010)

Au cours des trois dernières décennies, plus de 1 026 composés ont été testés sur des modèles animaux d’AVC ischémique aigu (AIS) et au moins 114 médicaments candidats ont été approuvés pour des essais cliniques, mais aucun des composés susmentionnés qui ont été soumis à des essais cliniques n’a réussi [1-3,107].

L’application des résultats positifs de la thérapie neuroprotectrice du laboratoire au chevet du patient s’est avérée difficile, car tous les neuroprotecteurs jugés efficaces dans les modèles d’AVC chez les rongeurs ont été inefficaces chez les humains [4]. Ces défis ont fait craindre que la neuroprotection ne soit pas une stratégie réalisable ou réalisable chez les humains [4]. Après tant d’années d’échec, la question de savoir si les chercheurs devraient continuer à appliquer des stratégies neuroprotectrices en cas d’AVC est toujours controversée [3].

Les raisons du manque de traduction et d’échec restent floues et ont abouti à la formation de la Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) par un groupe de chercheurs de base et cliniques ainsi que des représentants de l’industrie pharmaceutique [2]. Le comité STAIR explique les raisons possibles de l’échec de la traduction aux propriétés inhérentes des candidats aux médicaments eux-mêmes ou aux modèles animaux spécifiques utilisés pour les évaluer [5].

Il nous semble que l’échec des tentatives de chasse aux drogues de l’AVC peut être attribué à des problèmes techniques et non techniques. Dans une large mesure, les deux questions s’imbriquent l’une dans l’autre et constituent un cercle vicieux. Les tendances futures de ces deux questions sont inexorables et peuvent avoir des conséquences difficiles à corriger.

Questions techniques, y compris les stratégies de R-D sur les médicaments, les approches de découverte de médicaments et la qualité de la recherche :

Techniquement, la raison pour laquelle notre idée est susceptible de fonctionner alors que les efforts antérieurs des autres ont échoué peut être expliquée par le tableau suivant :

Enjeux de la R-D sur les médicamentsEfforts des précurseursNos idées
ApprochesDécouverte de médicaments basés sur des ciblesDécouverte de médicaments basée sur des approches chimiocentriques et le dépistage phénotypique
StratégiesNeuroprotection à cible uniqueProtection du cerveau avec des fusils de chasse magiques
Qualité de la rechercheQualité médiocre de la recherche sur l'AVCAmélioration de la qualité de la recherche sur l'AVC

De notre point de vue, la grande majorité des anciens chasseurs de médicaments de l’AVC (précurseurs) ont commis une série d’erreurs, surtout dans les études précliniques: y compris des approches inappropriées de découverte de médicaments, de mauvaises stratégies de R-D sur les médicaments et la piètre qualité de la recherche sur les AVC. Nous croyons qu’une combinaison de toutes ces erreurs commises par les anciens chasseurs d’AVC et de drogues peut avoir mené à des échecs de traduction.

Il est bien documenté que les stratégies neuroprotectrices à cible unique pour les EAE ne fonctionneront pas [6-8]. À ce jour, presque toutes les stratégies neuroprotectrices ont tenté une monothérapie contre une seule cible [6,8]. Ainsi, les neuroprotecteurs qui ciblent des facteurs individuels ont un succès limité dans le traitement des AIS [8]. On pense que le concept de neuroprotection est peut-être malavisé [86]. La neuroprotection n’est tout simplement pas suffisante pour assurer le succès clinique, et il faut plutôt se concentrer sur une cérébroprotection complète (protection du cerveau), dans laquelle tout le réseau neurovasculaire et la structure neurologique sont protégés, plutôt que sur la seule neuroprotection [86].

Les approches de découverte de médicaments à base de cibles (TDD) sont principalement axées sur la technologie et les hypothèses et enracinées dans le ciblage de quelques composantes du système biologique complexe plutôt que de l’ensemble du système [9-11]. La faiblesse de l’approche TDD est que la solution aux hypothèses moléculaires spécifiques peut ne pas être pertinente à la pathogénie de la maladie ou fournir un indice thérapeutique suffisant [12]. L’AVC est une maladie polygénique variable, complexe et multifactorielle dans laquelle de multiples voies de signalisation alambiquées se chevauchent et convergent dans la pathophysiologie de l’AVC [13-15], qui s’avère être un groupe hétérogène de vasculaires et neurologiques troubles [16,17,84,85]. Cibler les cibles moléculaires impliquées dans des phénotypes complexes est difficile parce que les anciens sont physiquement ou fonctionnellement intégrés dans des réseaux complexes, nécessaires pour l’ajustement d’une multitude de fonctions physiologiques [18]. La validation de cibles par la TDD pour des maladies telles que l’AIS s’est avérée une tâche formidable et elle est susceptible d’être futile [19]. Il a été signalé que le traitement avec des bloqueurs des classes historiques de cibles sélectionnées pour l’intervention thérapeutique pour l’approche AIS par TDD n’ont jamais été validés par rapport au rôle que ces cibles moléculaires jouent dans les victimes de l’AIS à un moment réaliste de leur disponibilité pour le traitement [19]. Sans validation biologique solide, TDD s’est avéré très décevant [20]. À cet égard, les chances de succès de la chasse à un nouveau médicament pour l’AIS par une approche réductionniste comme la TDD sont les plus susceptibles de continuer à présenter un risque élevé d’échec [19,106].

Les modèles animaux de maladies humaines sont des pierres angulaires de la science de la découverte de médicaments [21]. Il est immédiatement évident qu’il existe des divergences évidentes entre les modèles animaux précliniques utilisés par les précédents chasseurs de médicaments de l’AVC et la population clinique la plus communément atteinte par l’AIS [22]. Ainsi, la valeur prédictive des modèles animaux d’AVC ischémique utilisés précédemment et actuellement est gravement compromise et des modèles animaux défectueux peuvent avoir contribué à l’échec de la traduction. En outre, il est bien documenté que la grande majorité des études précliniques menées par des chasseurs de médicaments pour l’AVC antérieurs ont souffert de problèmes de qualité, ce qui a pu entraîner une distorsion des résultats et augmenter considérablement la probabilité de faux positifs et/ou de tailles d’effet gonflées [1,23-38].

Il est temps d’apprendre du passé et d’arrêter de faire les mêmes erreurs encore et encore. Un changement radical dans les méthodologies, ainsi que la culture de la recherche, est nécessaire pour développer des médicaments pour le traitement de l’AIS. Il a été constaté que pour les troubles neurologiques et du système nerveux central (SNC),  les fusils de chasse magiques (médicaments sélectifs non sélectifs) sont généralement meilleurs que les balles magiques (médicaments sélectifs pour des cibles moléculaires uniques) [39,40,105]. Cibler tous les composants du réseau neurovasculaire, plutôt que seulement le neurone, devrait être une priorité dans la recherche sur les accidents vasculaires cérébraux, et les agents qui bloquent plusieurs événements de la cascade de blessures sont plus susceptibles de fournir une protection cérébrale [87]. Le concept de protection du cerveau a été largement utilisé à la place de la neuroprotection [88]. Après des tentatives répétées d’échec, de nombreux scientifiques se rendent enfin compte que la protection du cerveau multimodale pléiotrope (protection du cerveau avec des fusils de chasse magiques) stratégies sont censés garder la découverte de médicaments contre l’AVC de l’abîme et sont très probablement les seuls l’espoir d’un traitement pharmacologique de l’AIS [1,6,41-45]. C’est la stratégie que nous allons devoir poursuivre.

Historiquement, la recherche de médicaments a suivi deux voies générales : l’approche de découverte de médicaments phénotypiques (PDD) et l’approche TDD [46,101]. L’approche PDD est d’abord biologique, une approche empirique et basée sur l’observation qui teste les composés directement dans un système modèle physiologiquement pertinent en l’absence d’une hypothèse de cible moléculaire spécifique [47,101]. Avant l’introduction de l’approche TDD, la découverte de médicaments était principalement motivée par l’approche PDD, souvent avec une connaissance limitée des mécanismes moléculaires de la maladie [12,101]. Les exemples historiques de médicaments approuvés découverts par la PDD soulignent que des médicaments cliniquement utiles et sûrs peuvent être mis au point sans connaissance précise du mécanisme cible [48]. De plus, les approches PDD ont permis de mettre au point de nombreux médicaments cliniquement utiles, qui ne seraient pas développés par les programmes TDD [48].

Les deux approches ont leurs forces et leurs limites et l’approche optimale pour un projet particulier dépendra de la maladie en question [66,98]. La force de l’approche phénotypique est que les essais ne nécessitent pas une compréhension préalable du mécanisme moléculaire de l’action des médicaments, et l’activité dans de tels essais pourrait se traduire par un impact thérapeutique dans un état de maladie donné de manière plus efficace que dans les essais basés sur des cibles, qui sont souvent plus artificiels [12]. Les approches PDD interrogent de façon agnostique et simultanée de multiples cibles moléculaires et voies de signalisation d’une pertinence biologique directe, d’une manière indépendante de la véracité des études de validation des cibles antérieures [49]. Ainsi, les approches phénotypiques peuvent être appropriées dans les cas où le mécanisme de la maladie reste une boîte noire comme l’AIS et doit avoir certains avantages [50].

Historiquement, l’optimisation des composés de plomb par l’approche PDD a été poursuivie avec succès sans optimisation basée sur les cibles – même à l’époque où la physiologie animale était la seule ” lecture” [20]. Même si les approches PDD sont confrontées au défi d’optimiser les propriétés moléculaires des médicaments candidats sans les paramètres de conception fournis par une connaissance préalable du mécanisme moléculaire d’action (MMOA) et le débit d’analyse est généralement faible, il est a observé que le taux de découverte de nouvelles entités moléculaires (NMEs) par PDD était supérieur à la TDD et le PDD a été l’approche la plus réussie pour la découverte du NMEs first-in-class [12,51]. De plus, l’évaluation de la stratégie de découverte par domaine de maladie a montré que l’approche PDD était la plus réussie pour les troubles du SNC [12]. L’approche phénotypique part d’un caractère phénotypique pertinent pour la maladie chez l’animal entier comme plateforme de découverte et identifie ensuite les cibles contrôlant ce caractère [18]. Dans cette approche, les cibles identifiées sont liées de façon causale à la maladie, et de plus, elles ont un niveau élevé de validation inhérente [18]. L’approche de la PDD peut revitaliser la découverte de médicaments pour l’AIS et améliorer le taux de réussite de l’approbation des médicaments grâce à la découverte de composés de plomb viables et à l’identification de nouvelles cibles de médicaments [52]. Pour une maladie dont le mécanisme demeure inconnu, complexe et multifactoriel, le choix de la PDD comme approche de découverte de médicaments contre l’AVC peut être le choix le plus approprié.

PDD a fait ses preuves dans la livraison de médicaments de première classe [53]. Il s’agit d’une approche puissante pour exploiter le nouvel espace biologique des cibles non médicamenteuses ou inconnues et des mécanismes pathologiques mal compris, offrant une voie pour renforcer l’innovation dans l’industrie pharmaceutique et pour fournir des thérapies vraiment nouvelles pour des besoins médicaux non satisfaits [53]. Cependant, le PDD est aussi une approache de découverte de médicaments à plusieurs niveaux, difficile et difficile à mettre en œuvre [53]. Inventer et développer un nouveau médicament est un processus long, complexe, coûteux et très risqué qui n’a guère d’équivalent dans le monde commercial [54]. La R-D pour la plupart des médicaments disponibles aujourd’hui a nécessité 12 à 24 ans pour un seul nouveau médicament, du lancement d’un projet au lancement d’un produit pharmaceutique [54]. Nous convenons tous que l’efficacité dans la découverte de médicaments est beaucoup plus importante que l’efficacité [55]; cependant, en tant que nouvelle startup, nous ne pouvons pas nous permettre de passer autant d’années et autant d’argent à tester un grand nombre de composés sélectionnés au hasard dans un test basé sur des systèmes afin de générer un point de départ chimique (composés de plomb). Tous les nouveaux programmes de recherche sur les médicaments doivent commencer par un point de départ chimique et le plus difficile a été de choisir le point de départ chimique de notre programme chimique [56]. Comme on pouvait s’y attendre, le Dr Paul Janssen et Sir James Black ont tous deux préféré commencer un programme de découverte de médicaments avec une molécule biologiquement active dont la pharmacologie est connue a servi de point de départ et de nombreux médicaments véritablement utiles ont été découverts par ce classique. approche chimiocentrique [57,58]. Par conséquent, nous devons hybrider le PDD avec des approches chimiocentriques.

Le problème de qualité qui peut être attribué à l’échec des agents neuroprotecteurs comprend : les modèles animaux, les espèces animales pour les études précliniques et la conception expérimentale (en particulier la fenêtre temporelle d’intervention, la taille de l’échantillon, les critères d’inclusion et d’exclusion des animaux, la randomisation, la dissimulation de l’allocation, l’aveuglement, les méthodes d’évaluation de l’efficacité, l’inclusion du r-tPA comme témoin positif, l’utilisation de l’anesthésie et la méthode statistique) [24,26,33,34,59]. Sur la base des critères STAIR [5,26], des lignes directrices RIGOR [24] et des avis des experts dans ce domaine [23,25,89], toutes les questions techniques susmentionnées seront soigneusement évaluées et pleinement optimisées dans nos études précliniques. Tous les chercheurs ne sont pas d’accord sur le fait qu’il est nécessaire de remplir les critères STAIR et RIGOR avant de passer aux essais cliniques [29]. On ne sait pas lequel de ces critères est essentiel au succès d’un médicament contre l’AVC [29]. Même si le strict respect de ces critères pour les tests précliniques ne garantit pas l’émergence de candidats médicaments très efficaces, on espère que le respect attentif de ces lignes directrices pourrait améliorer les chances de succès [29,60].

Dans l’ensemble, les fusils de chasse magiques (médicaments sélectifs non sélectifs) peuvent être meilleurs que les balles magiques (médicaments sélectifs pour des cibles moléculaires uniques) pour le traitement de l’AVC [104-106]. Comme les approches chimiocentriques et de la PDD ont fait beaucoup de grandes découvertes dans l’histoire qui ont tant fait pour étendre et améliorer la vie humaine [58,61], il serait imprudent d’abandonner ces approches comme l’industrie pharmaceutique l’a fait il y a trois décennies [62-64]. Sur la base de considérations réalistes, le choix des approches PDD et chimiocentrique comme approche de découverte de médicaments pour les accidents vasculaires cérébraux pourrait être le meilleur choix. L’importance d’améliorer la qualité de la recherche préclinique ne peut être surestimée et toutes les questions techniques seront soigneusement évaluées et pleinement optimisées dans nos études précliniques.

Les questions non techniques, y compris la culture et les valeurs de l’entreprise :

On a tendance à croire que le taux d’échec élevé n’est que technique et que le problème est soluble, mais nous n’avons tout simplement pas le bon plan technique [65]. Cependant, selon certains experts dans ce domaine, le problème est plus philosophique [65]. Le passage, au milieu des années 1980/début des années 1990, d’une approche phénotypique à une approche ciblée de la découverte de médicaments a été suivi par des changements dans la culture et les valeurs de l’entreprise [54,62,63,66-73]. Les changements radicaux dans la culture et les valeurs de l’entreprise ont été attribués au problème. Les dirigeants des grandes sociétés pharmaceutiques ont supposé à tort que la R-D était évolutive, pourrait être industrialisée et pourrait être motivée par des mesures détaillées (tableaux de bord) et l’automatisation [73]. Le grand résultat est une perte de responsabilité personnelle, de transparence et de la passion des scientifiques dans la découverte et le développement [74]. La loyauté suprême des sociétés pharmaceutiques d’aujourd’hui ne s’adresse pas principalement aux patients et à leurs médecins, mais aux actionnaires [67,102]. Il est tout à fait évident que les attitudes qui animent Big Pharma ne soutiennent pas la science et l’innovation [67]. L’accent mis sur les ventes projetées plutôt que sur la nouveauté scientifique et la valeur médicale des médicaments et, en particulier, l’obsession des blockbusters, a compromis le potentiel créatif et la puissance d’innovation de la plupart des grandes entreprises de Parme [67]. La R-D est dégradée en un outil de production de médicaments qualifiés de blockbusters [67]. De nombreuses caractéristiques de la culture d’entreprise moderne dans les environnements pharmaceutiques contrecarrent les unités de découverte de médicaments performantes [68]. Il semble que les sociétés pharmaceutiques traditionnelles sont moins susceptibles de contribuer à la découverte de médicaments novatrices que par le passé [67]. Malgré des investissements sans précédent dans la R-D pharmaceutique, le nombre de nouveaux médicaments approuvés par les autorités de réglementation des médicaments reste faible [58,74]. En outre, la véritable crise de l’innovation est que la R-D pharmaceutique s’avère un grand nombre de nouveaux médicaments avec peu d’avantages cliniques par rapport à ceux existants [58,75]. Avec l’allongement des délais de découverte des médicaments et l’augmentation des coûts de l’innovation, les grandes sociétés pharmaceutiques se réunissent par fusions et acquisitions pour renforcer leurs portefeuilles de produits et leurs pipelines [67,76]. Cependant, la raison d’être des fusions-acquisitions majeures a été remise en question, car aucune n’a eu d’effet détectable sur la production de nouveaux médicaments [74]. On pense que le modèle commercial caché pour la recherche pharmaceutique, les ventes et les bénéfices a longtemps dépendu moins des recherches révolutionnaires sur lesquelles les dirigeants mettent l’accent que des acteurs rationnels exploitant des brevets de plus en plus étendus et plus longs et d’autres protections gouvernementales contre la concurrence normale du marché libre [75] . L’externalisation est maintenant considérée comme le meilleur moyen d’accroître la performance en R-D pharmaceutique en tirant parti des compétences de base, mais pas encore capable de résoudre les vrais problèmes qui affligent la découverte et le développement de médicaments ou les orientations stratégiques de l’industrie pharmaceutique [77,78].

Paul Ehrlich, le père de la chimie médicinale et le professeur du monde (Magister Mundi) dans les sciences médicales, a attribué le succès de la recherche aux quatre Gs : Geduld (patience), Geschick (compétence), Glück (bonne fortune) et Geld (argent) [79]. Les disciples ou disciples de Paul Ehrlich comme Gerhard Domagk, Daniel Bovet, George Hitchings, Gertrude Elion, Paul Janssen, James Black, et d’autres ont suivi le processus d’évolution itératif inventé par Ehrlich et leurs efforts ont contribué à l’âge d’or de découverte de médicaments (vers 1935-1975) [56,58,61,80,104]. L’omniprésence triomphale pendant l’âge d’or de la découverte de médicaments pourrait être attribuée à des ingrédients tels que le paradigme de la découverte de médicaments axésur sur la maladie, des projets axés sur le concept, un engagement passionné, une concentration intense, du courage, de la détermination, dévouement, persévérance, ténacité, travail acharné, motivation personnelle, imagination, intuition, perspicacité, bon jugement, curiosité sans fin, culture de l’innovation, créativité et innovation individuelles, objectivité, grande individualité, sens de la liberté, l’esprit ouvert, l’expertise, l’expérience et la sérendipité [11,56,66,68,80,91-100,103]. Malheureusement, la plupart, sinon tous les éléments de succès mentionnés ci-dessus ont été ignorés ou abandonnés par les sociétés pharmaceutiques d’aujourd’hui [54,68,80,81]. L’industrie pharmaceutique et les universités doivent garder à l’esprit que nous pouvons tous compter à nouveau sur ces éléments de succès pour développer de nouvelles thérapies contre des maladies mortelles ou potentiellement mortelles [90]. Dans Arzna Labs, nous respectons et chérissons les pionniers ci-dessus qui avaient une foi solide dans la valeur spirituelle des sciences naturelles, et leurs facteurs de succès seront adoptés et mis en œuvre par nous. Nous espérons vraiment faire avancer la foi, le courage et le dévouement de ces pionniers qui nous ont précédés dans l’histoire de la découverte de drogues.

Dans la pratique du monde réel, l’accident vasculaire cérébral reste une maladie incurable dans la plupart des cas, bien que la thérapie par reperfusion ait fait des progrès significatifs dans le traitement de l’AIS [82,83]. Nous avons un long chemin à parcourir. Arzna Labs est engagé dans le développement de nouvelles thérapies visant à améliorer le traitement des AVC. Grâce à de nouvelles idées, à des approches novatrices et à une modélisation animale améliorée des facteurs impliqués dans l’AVC humain, nous sommes optimistes quant au développement de nouvelles thérapies pour le traitement de l’AVC. Arzna Labs ne s’ansserait pas tant que nous n’aurions pas atteint l’objectif souhaité.

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