为什么选择我们

在开始之前，我必须能够设想如何在人体中证明该药物具有与我在实验室中所发现的相同的基本作用。

詹姆斯 · 怀特 · 布莱克 爵士 (1924-2010)

在过去三十年里，超过1026种化合物在急性缺血性卒中（AIS）的动物模型中进行了测试，并且至少有114种候选药物被批准进行临床试验，但是上述进入临床试验的化合物均未成功[1-3,107]。

神经保护疗法的阳性结果从实验台到病床的转化一直具有挑战性，因为所有被认为对啮齿动物的卒中模型有效的神经保护剂对人类都是无效的[4]。这些挑战引起了人们的担忧，即神经保护在人类中可能不是一种可行或实用的策略[4]。在经历这么多年的失败之后，研究人员是否应该继续采用卒中的神经保护策略仍然存在争议[3]。

转化失败的原因尚不清楚，并导致一组基础和临床研究人员以及来自制药工业的代表组成了卒中治疗学术产业圆桌会议（STAIR）[2]。 STAIR委员会将转化失败的可能原因与候选药物的固有特性或用于评估它们的特定动物模型相关联[5]。

在我们看来，卒中药物寻找尝试的失败可以归因于技术和非技术问题。在很大程度上，这两个问题相互交织在一起，构成一个恶性循环。这两个问题的未来趋势势不可阻挡，并可能造成难以纠正的后果。

包括药物研发策略、药物发现方法和研究质量在内的技术问题：

从技术上讲，当其他人以前的努力失败时，我们的想法很可能奏效的理由可以通过下表来解释：

药物研发中的问题先驱们的努力尝试我们的研究想法
研发方法靶向药物发现基于化学中心法及表型筛选的药物发现
研发策略用单靶点药物进行神经保护用神奇霰弹枪进行脑保护
研究质量脑卒中研究质量低下脑卒中研究质量改进

从我们的角度来看，绝大多数以前的卒中药物猎人（先驱们）犯了一系列错误，主要是在临床前研究的问题上：包括不适当的药物发现方法、错误的药物研发策略、以及卒中研究质量低下。 我们认为，以前的卒中药物猎人所犯的所有上述错误的组合，可能最终导致转化失败。

有充分的文献表明，针对AIS的单靶点神经保护策略不会起作用[6-8]。迄今为止，几乎所有的神经保护策略都试图对单一靶点进行单药治疗[6,8]。因此，针对个别因素的神经保护剂在AIS治疗中的成功有限[8]。据认为神经保护的概念可能是被误导的[86]。神经保护根本不足以获得临床成功，相反，重点需要转移到全脑保护（脑保护），即整个神经血管网络和神经结构受到保护，而不仅仅是神经保护[86]。

基于靶点的药物发现（TDD）方法主要是技术和假设驱动的，根植于靶向复杂生物系统的少数组成部分而不是整个系统[9-11]。 TDD方法的弱点在于，针对特定分子假设的解决方案可能与疾病的发病机制无关或无法提供足够的治疗指数[12]。脑卒中是一种多变的、复杂的、多因素的多基因疾病，在脑卒中的病理生理过程中，多条复杂的信号通路相互重叠和汇聚[13-15]，被证明是血管和神经系统疾病的异质组[16,17,84,85]。以涉及复杂疾病表型的分子靶点为目标具有挑战性，因为前者在物理上或功能上已整合到复杂网络中，这是微调多种生理功能所必需的[18]。事实证明，通过TDD对诸如AIS等疾病进行目标验证是一项艰巨的任务，而且很可能徒劳无功[19]。据报道，采用TDD方法为AIS进行治疗性干预而选择的具有历史类别的靶点的阻滞剂进行的治疗，尚未针对这些分子靶点在AIS患者可获得治疗的现实时间框架内发挥的作用进行过验证[19]。如果没有可靠的生物验证，TDD已经证明是非常令人失望的[20]。在这方面，通过TDD等还原论方法成功地为AIS寻找新药的机会最有可能继续带来很高的失败风险[19,106]。

人类疾病的动物模型是药物发现科学的基石[21]。显而易见，以前的卒中药物猎人使用的临床前动物模型与最常患AIS的临床人群之间存在明显的差异[22]。因此，以前和目前使用的缺血性卒中的动物模型的预测价值受到严重损害，有缺陷的动物模型可能导致临床转化失败。此外，有充分证据表明，以前卒中药物猎人进行的绝大多数临床前研究都存在质量问题，可能导致结果失真，并大大增加了假阳性和(或)夸大效应值的可能性[1,23-38]。

现在是从过去吸取教训，不再一次又一次地犯同样错误的时候了。开发治疗AIS的药物，需要方法论和研究文化发生巨大变化。已经发现，对于神经系统和中枢神经系统（CNS）疾病，神奇霰弹枪（选择性非选择性药物）通常优于魔弹（针对单个分子靶点的选择性药物）[39,40,105]。针对神经血管网络的所有组成部分，而不仅仅是神经元，应该是脑卒中研究中的一个优先事项，阻断多个损伤级联反应的药物更有可能提供脑保护[87]。脑保护的概念已被广泛用于替代神经保护[88]。在多次尝试失败之后，许多科学家终于意识到多效、多模脑保护（用神奇霰弹枪进行脑保护）策略被认为能使卒中药物发现远离深渊，并且很可能是药物治疗AIS的唯一希望[1,6,41-45]。这就是我们必须追求的策略。

历史上，药物寻找遵循两种主要途径–表型药物发现（PDD）方法和TDD方法[46,101]。PDD是一种生物学第一、基于经验和观察的方法，它在没有特定分子靶点假设的情况下，直接在生理相关的模型系统中测试化合物[47,101]。在引入TDD方法之前，药物发现主要是由PDD方法驱动的，通常对疾病的分子机制知之甚少[12,101]。PDD发现的已批准药物的历史范例强调，在不精确地了解靶点机制的情况下，即可开发临床有用且安全的药物[48]。此外，PDD方法导致了许多有临床价值的药物的开发，这些药物不会由TDD方法开发[48]。

这两种方法都有其优点和局限性，针对特定项目的最佳方法将取决于所涉疾病[66,98]。表型方法的优势在于，这些测定不需要事先了解药物作用的分子机制，并且与基于靶点的测定相比，这种测定中的活性可以更有效地转化为特定疾病状态下的治疗效果，而后者通常是更人为的[12]。PDD以独立于先前靶点验证研究真实性的方式，以不可知论和同时的方式询问多个分子靶点和具有直接生物学相关性的信号通路[49]。因此，表型方法在疾病机制仍然是黑匣子（如AIS）的情况下是合适的，并且一定具有某些优势[50]。

从历史上看，在没有基于靶点的优化的情况下，PDD方法成功地进行了先导化合物的优化，即使在动物生理学是唯一的“读数” 的时候也是如此[20]。尽管在没有事先了解分子作用机制（MMOA）的知识所提供的设计参数的情况下，PDD方法面临优化候选药物分子性质的挑战，而且测定通量通常很低，但据观察，PDD方法新分子实体（NMEs）的发现率大于TDD方法，并且PDD是发现同类第一（首创新药）的新分子实体的最成功方法[12,51]。此外，按疾病领域对发现策略的评估表明，PDD方法对中枢神经系统（CNS）疾病最成功[12]。表型方法从整个动物中与疾病相关的表型性状开始作为一个发现平台，然后确定控制这一性状的靶点[18]。在这种方法中，所确定的靶点与疾病有因果关系，并且它们具有高水平的内在验证[18]。PDD方法可能会通过发现可行的先导化合物和识别新的药物靶点来振兴AIS的药物发现，并提高药物批准的成功率[52]。 对于一种机制不明、复杂和多因素的疾病，选择PDD作为脑卒中药物发现方法可能是最合适的选择。

PDD在提供同类第一的药物方面有着成功的记录[53]。这是一种强大的方法，可以利用未药用靶点或未知靶点和疾病机制认识不足的新型生物空间，为增强制药行业的创新提供一条途径，并为未满足的医疗需求提供真正新颖的治疗药物[53]。然而，PDD也是一种在多个层面上具有挑战性和难度的药物发现方法[53]。发明和开发新药是一个漫长、复杂、昂贵和高风险的过程，在商业领域几乎没有同行[54]。从开始一个项目到上市一种药物产品，当今大多数可用药物的研发都需要12-24年才能开发出一种新药[54]。我们都同意，药物开发的有效性远比效率重要[55]；但是，作为一个新的创业公司，我们不能花太多的时间和金钱在基于系统的测试中测定大量随机选择的化合物以产生化学起点（先导化合物）。所有新的药物研究项目必须从化学起点开始，难点是为我们的化学项目选择化学起点[56]。毫不奇怪，保罗·杨森博士和詹姆斯·布莱克爵士都倾向于以具有已知药理学的生物活性分子作为起点来启动药物发现计划，并且通过这种经典的化学中心法发现了许多真正有用的药物[57,58]。因此，我们需要将 PDD 与化学中心方法组合应用。

可归因于神经保护剂失效的质量问题包括：动物模型、临床前研究动物种类和实验设计（特别是干预时间窗、样本大小、动物纳入和排除标准、随机化、分配隐藏、双盲、疗效评价方法、作为阳性对照的r-tPA的纳入、麻醉的使用和统计学方法）[24,26,33,34,59]。根据STAIR标准[5,26]、RIGOR指南[24]以及该领域专家的意见[23,25,89]，我们的临床前研究将仔细评估并充分优化上述所有技术问题。并非所有的研究者都同意，在进入临床试验之前，必须满足STAIR和RIGOR标准[29]。尚不清楚这些标准中的哪一项对卒中治疗剂的成功至关重要[29]。尽管严格遵守这些临床前测试标准并不能保证出现高度有效的候选药物，但希望认真遵循这些准则可以增加成功的机会[29,60]。

总之，在脑卒中的治疗中，神奇霰弹枪（选择性非选择性药物）可能比魔弹（单分子靶点选择性药物）更好[104-106]。PDD和化学中心法在历史上取得了许多伟大的发现，这些发现为延长和增进人类的寿命做出了巨大贡献[58,61]，因此像30年前制药业所做的那样放弃这些方法是不明智的[62-64]。基于现实的考虑，选择PDD和化学中心法作为我们的脑卒中药物发现方法可能是最佳选择。提高临床前研究质量的重要性再怎么强调也不过分，所有的技术问题都将在我们的临床前研究中得到仔细评估并得到充分优化。

包括企业文化和价值观在内的非技术问题：

有一种倾向认为，高失败率仅仅是技术性的，问题是可以解决的，但我们只是没有得到正确的技术规划[65]。然而，根据这一领域的一些专家的说法，这个问题更多的是哲学问题[65]。20世纪80年代中期/90年代初，药物发现从表型筛选转变为基于靶点的方法，随后企业文化和价值观发生了变化[54,62,63,66-73]。企业文化和价值观的彻底变化被归咎于这个问题。大型制药公司的领导者错误地认为研发是可扩展的，可以工业化的，并且可以由详细的指标（记分卡）和自动化来驱动[73]。 最终的结果是丧失了个人责任感、透明度以及科学家对发现和开发的热情[74]。当今制药公司的最高忠诚度主要不是针对患者及其医生，而是针对股东[67,102]。很明显，推动大型制药公司的态度不利于科学和创新[67]。重点放在预期的销售上，而不是药物的科学新颖性和医学价值，尤其是对重磅炸弹药物的痴迷，损害了大多数大型制药公司的创造潜力和创新能力[67]。研发被降级为生产符合重磅炸弹资格的药品的工具[67]。制药环境中现代企业文化的许多特征阻碍了高性能药物发现部门[68]。与过去相比，传统制药公司似乎不太可能为药物开发贡献创新思想[67]。尽管在药物研发方面进行了前所未有的投资，但药品监管部门批准的新药数量仍然很低[58,74]。此外，真正的创新危机在于，药物研发会产生大量新药，与现有药物相比，其临床优势很少[58,75]。随着药物研发时间范围的延长和创新成本的上升，大型制药公司通过合并和收购（M&A）联合起来，以加强其产品组合和新药研发产品线[67,76]。然而，重大合并和收购的理由受到质疑，因为没有一个对新药产量产生可察觉的影响[74]。据认为，长期以来，制药研究、销售和利润的隐性商业模式，与其说是依赖于高管们强调的突破性研究，不如说是依赖于理性行为者利用范围越来越广、时间越来越长的专利和其他政府保护措施来抵御正常的自由市场竞争[75]。外包目前被认为是通过利用核心竞争力提高医药研发绩效的最佳途径，但尚未能够解决困扰药物发现和开发的真正问题或制药行业的战略方向[77,78]。

保罗·埃尔利希，药物化学之父、医学科学领域的世界导师（Magister Mundi）将研究成功归因于四个G：Geduld（耐心），Geschick（技能），Glück（好运）和Geld（金钱） [79]。保罗·埃尔利希的门徒们或追随者们，如：格哈德·多马克、达尼埃尔·博韦、乔治·希钦斯、格特鲁德·埃利恩、保罗·杨森、詹姆斯·布莱克等人都遵循了埃尔利希发明的迭代进化过程，他们的努力促成了药物发现的黄金时代（约1935-1975年）[56,58,61,80,104]。在药物发现的黄金时代，胜利的普遍性可以归因于这样的因素，如：以疾病为中心的药物发现范式、概念驱动的项目、热情的承诺、高度专注、勇气、决心、奉献、毅力、坚韧、勤奋、自我激励、想象力、直觉、洞察力、良好的判断力、永无止境的好奇心、创新文化、个人创造力和创新、客观性、伟大的个性、自由感、开放心态、专门知识、经验和意外好运[11,56,66,68,80,91-100,103]。令人遗憾的是，当今大多数（即使不是全部）制药公司都忽略或抛弃了上述成功因素[54,68,80,81]。制药界和学术界都应牢记，我们所有人很可能再次依靠这些成功因素来开发针对危及生命或致命疾病的新疗法[90]。在安则诺医药，我们尊重并珍视上述那些对自然科学的精神价值有着坚定信念的开拓者们，他们的成功因素将被我们采纳和实施。我们真的希望发扬在药物发现历史上走在我们前面的那些开拓者们的信念、勇气和献身精神。

在真实世界实践中，尽管再灌注疗法在AIS治疗中取得了重大进展，但在大多数情况下，脑卒中仍是一种不治之症[82,83]。 我们还有很长的路要走。安则诺医药致力于开发旨在改善脑卒中的新型疗法。 得益于新思路、创新的方法以及人类卒中相关因素的改进动物模型，我们乐观地认为，治疗脑卒中的新疗法将得到发展。在实现我们期望的目标之前，安则诺医药不会止步。

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